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TitleAnemias hemolíticas adquiridas
TagsImmunology Clinical Medicine Medical Specialties Blood Type Antibody
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Table of Contents
                            Anemias hemolíticas adquiridas
	Introducción
	Anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos calientes
		Fisiopatología
		Clínica
		Pruebas complementarias
		Diagnóstico diferencial
		Tratamiento
			Transfusión
			Corticoides
			Esplenectomía
			Rituximab
			Otros inmunosupresores
	Anemia hemolítica autoinmune por crioaglutininas
		Fisiopatología
		Clínica
		Pruebas complementarias
		Tratamiento
			Evitar el frío
			Tratar la enfermedad de base
			Transfusión
			Rituximab
			Inmunosupresores
			Otros fármacos
			Recambio plasmático
	Hemoglobinuria paroxística a frigore
	Anemia hemolítica autoinmune mixta
	Anemia hemolítica inmune mediada por fármacos
	Reacción hemolítica post-transfusional
		Incompatibilidad ABO
		Incompatibilidad Rh y de otros grupos
	Enfermedad hemolítica del recién nacido
	Púrpura trombótica trombocitopénica
		Fisiopatología
		Clínica y diagnóstico
		Pruebas complementarias
		Tratamiento
	Hemoglobinuria paroxística nocturna
		Fisiopatología
		Clínica
		Diagnóstico
                        
Document Text Contents
Page 1

1212 Medicine. 2012;11(20):1212-9

Anemias hemolíticas adquiridas
C. Montes Gaisán, B. González Mesones, A. Batlle y A. Insunza
Servicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander. España.
Instituto de Investigación Marqués de Valdecilla. Universidad de Cantabria. Santander. España.

ACTUALIZACIÓN

Resumen
Las anemias hemolíticas adquiridas se producen por la destrucción prematura de los hematíes
circulantes, ante la cual la médula ósea responde aumentando la producción de hematíes. Como
consecuencia, existe reticulocitosis, junto con otros hallazgos de laboratorio como aumento de
LDH y bilirrubina indirecta y consumo de haptoglobinas. Las anemias hemolíticas más frecuentes
son las inmunes, dentro de las cuales se distinguen las autoinmunes (la forma más frecuente es
la mediada por anticuerpos calientes, que suele relacionarse con trastornos linfoproliferativos),
las aloinmunes (reacción hemolítica postransfusional y la enfermedad hemolítica del recién naci-
do) y las mediadas por fármacos. Las más importantes por su potencial riesgo son la púrpura
trombótica trombocitopénica (PTT), que es una microangiopatía trombótica relacionada con el
factor Von Willebrand, y la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN), que cursa con hemolisis
intracorpuscular producida por una mayor sensibilidad de las células hematopoyéticas a la ac-
ción del complemento.

Abstract
Acquired hemolytic anemias

Acquired hemolytic anemias are produced by an early destruction of circulating red blood cells.
The bone marrow responds by increasing red cell production. As a consequence, reticulocytes are
increased in peripheral blood smear, along with other typical laboratory findings: increased indirect
serum bilirubin and serum lactate dehydrogenase (LDH) and decreased serum haptoglobin.
Immune hemolytic anemias are the most frequent ones. There are three remarkable forms to bear
in mind: autoimmune hemolytic anemia (most of them are warm antibody-mediated, sometimes
secondary to lymphoproliferative disorders), aloimmune hemolytic anemia (post-transfusional
hemolytic reaction and new-born hemolytic disease) and drug-mediated hemolytic anemia. The
most severe ones are thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP), which is a thrombotic
microangiopathy related to Von Willebrand factor, and paroxysmal nocturnal hemoglobinuria
(PNH), characterized by complement-induced intravascular hemolytic anemia.

Palabras Clave:

- Hemolisis

- Hemoglobinuria

- Autoanticuerpos

- Crioaglutininas

Keywords:

- Hemolysis

- Hemoglobinuria

- Autoantibodies

- Cold agglutinin

Introducción

La hemolisis consiste en una destrucción prematura de los
hematíes circulantes, reduciéndose su vida media por debajo
de los 120 días. Cuando la respuesta medular compensatoria
es insuficiente aparece la anemia. Las anemias hemolíticas se

pueden clasificar de acuerdo con su mecanismo, como se in-
dica en la tabla 13.

Las más importantes serían, por su frecuencia, las media-
das por anticuerpos y, por su gravedad, la púrpura trombóti-
ca trombocitopénica (PTT), la hemoglobinuria paroxística
nocturna (HPN) y las asociadas a agentes infecciosos. A con-

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ANEMIAS HEMOLÍTICAS ADQUIRIDAS

tinuación se desarrollan con detalle
los cuadros con mayor entidad des-
de el punto de vista hematológico1.

Anemia hemolítica
autoinmune por
anticuerpos calientes

Es la forma más frecuente de anemia
hemolítica autoinmune (AHAI) ad-
quirida (80%), con una incidencia
de 1/75.000-80.000 y un predomi-
nio del sexo femenino. Se da en to-
das las edades, con mayor frecuencia
a partir de los 40 años y con un pico
en la séptima década de la vida2.

La etiología no es conocida en
el 50% de los casos (idiopática o
primaria). El resto son secundarias,
fundamentalmente a síndromes lin-
foproliferativos (25%), pero tam-
bién a tumores sólidos, enfermeda-
des autoinmunes o fármacos1.

Fisiopatología

Los anticuerpos calientes reaccionan de forma óptima a 37º C.
Fundamentalmente son inmunoglobulinas IgG que se unen a
antígenos de la membrana eritrocitaria y facilitan la posterior
eliminación de los hematíes por el sistema mononuclear fago-
cítico (SMF), principalmente del bazo. Los macrófagos expre-
san receptores para la región Fc de las IgG tipo 1 y 3 que, a su
vez, son capaces de fijar y activar el complemento. Los hema-
tíes pueden ser fagocitados total o parcialmente, formando
esferocitos en este último caso y facilitando así el atrapamien-
to posterior en el bazo3.

Se trata de una hemolisis extravascular, aunque la mayo-
ría de los anticuerpos son capaces de activar el complemento
y, por tanto, potencialmente de provocar hemolisis intravas-
cular. La causa parece ser la activación menos eficiente del
complemento por los monómeros de IgG (se necesitan dos
moléculas próximas) y la capacidad de las proteínas regula-
doras del complemento para abortar la cascada terminal3.

Clínica

Consiste en un síndrome anémico asociado a ictericia, que va-
ría dependiendo del grado de hemolisis, la capacidad de res-
puesta medular y el procesamiento de los productos de degra-
dación. Habitualmente la clínica es lenta e insidiosa, aunque
de manera ocasional aparece un cuadro agudo. La coluria no
es habitual porque la fracción de bilirrubina que está elevada
es la indirecta4.

El examen físico suele ser normal, especialmente cuando
no hay una enfermedad subyacente, aunque en casos graves

puede aparecer palidez, ictericia, hepatoesplenomegalia, fie-
bre, taquipnea, disnea, taquicardia, isquemia cerebral o mio-
cárdica4.

Pruebas complementarias

El hemograma no tiene alteraciones en la serie blanca ni pla-
quetar. En caso de existir de manera concomitante anemia y
trombocitopenia inmunes se conoce como síndrome de
Evans. En la revisión del frotis se observa policromasia co-
rrespondiente a la reticulocitosis, aunque en el 30% de los
casos inicialmente hay reticulocitopenia, que sólo suele man-
tenerse en el tiempo si la función medular está comprometi-
da por la enfermedad. Además, los esferocitos aparecen casi de
manera constante2.

Los hallazgos típicos en la bioquímica son el aumento de
la lactatodeshidrogenasa (LDH) y la bilirrubina indirecta, y
el consumo de haptoglobinas. En la orina se detecta urobili-
nógeno, pero no bilirrubina ni hemoglobinuria, porque la
hemolisis es extravascular2.

La demostración del origen inmune de la anemia se hace
con la prueba de la antiglobulina directa (PAD) o test de
Coombs directo. Mediante una antiglobulina se demuestra la
presencia de anticuerpo unido a los hematíes, que puede ser
la mayor parte del mismo. Tan sólo la parte disuelta en el
plasma, que puede ser mínima, se detecta mediante la prueba
de antiglobulina indirecta (PAI). Cuanta más cantidad de an-
ticuerpo tiene un paciente y menos afinidad muestra por los
hematíes, mayor es la probabilidad de encontrar una PAI po-
sitiva, pero siempre deberá acompañarse de una PAD tam-
bién positiva. En caso contrario, sospecharemos que se trata
de un aloanticuerpo3.

Habitualmente se usan técnicas de elución para separar el
autoanticuerpo de los hematíes y estudiar su especificidad, en-

TABLA 1
Clasificación de las anemias hemolíticas adquiridas

Extracorpusculares

Anemia
hemolítica inmune
(mediada por anticuerpos)

Autoinmune (AHAI) Anticuerpos calientes Idiopática

Secundarias

Anticuerpos fríos Crioaglutininas Idiopática

Secundarias

Hemolisinas frías (HPF) Idiopática

Secundarias

Mixta

Mediada por fármacos

Aloinmune Reacción hemolítica post-transfusional

Enfermedad hemolítica del recién nacido (EHRN)

Mecánicas Hemoglobinuria de la marcha

Hemolisis por valvulopatías y prótesis valvulares

Hemolisis microangiopática: púrpura trombótica trombocitopénica (PTT)

Hiperesplenismo

Agentes infecciosos (paludismo, babesiosis, Clostriduim, sepsis, etc.)

Agentes químicos (plomo, cobre, agua, tóxicos, fármacos, venenos, etc.)

Agentes físicos (calor)

Intracorpusculares

Hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN)

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

frentándolo a paneles de hematíes de fenotipo conocido. En el
50% de los casos se trata de un anticuerpo anti-Rh global, que
reacciona de forma general con proteínas del grupo Rh5.

Diagnóstico diferencial

Debe hacerse fundamentalmente3 con:
1. Otras causas de esferocitosis con PAD negativa: esfe-

rocitosis hereditaria, sepsis por Clostridium, síndrome de Zie-
ve o enfermedad de Wilson.

2. Otras causas de PAD positiva sin presencia de esfero-
citos: fase precoz de una aloinmunización post-transfusional.

3. Otras anemias hemolíticas con PAD negativa y sin pre-
dominio de esferocitos: HPN, síndrome hemolítico-urémico
o PTT.

4. Anemias hemolíticas en el contexto del trasplante, tan-
to hematopoyético como de órgano sólido.

5. Anemias hemolíticas secundarias a tóxicos.

Tratamiento

Debido a la variabilidad de la presentación clínica, desde in-
dolente hasta de urgencia vital, el tratamiento también varía
desde ausencia del mismo hasta la transfusión inmediata. En
las AHAI secundarias es fundamental el tratamiento de la
enfermedad de base. Además del tratamiento de soporte (oxi-
genoterapia, sueroterapia y transfusión cuando sea preciso),
el objetivo es controlar la población de células B productoras
de los autoanticuerpos. A continuación se analizan los prin-
cipales aspectos de estas medidas6.

Transfusión
Aunque en el caso de los anticuerpos anti-Rh global las prue-
bas cruzadas siempre van a ser positivas, este hecho nunca
debe retrasar una indicación clínica de urgencia vital. Se
transfundirá despacio, con un suero en Y, monitorizando las
constantes y premedicando para evitar reacciones transfusio-
nales y favorecer el rendimiento. Dos detalles importantes
son que se deben hacer técnicas de autoadsorción en pacien-
tes con antecedentes de transfusión o embarazo para desen-
mascarar posibles aloanticuerpos asociados, y que es conve-
niente fenotipar los grupos antigénicos más importantes para
seleccionar la sangre y así evitar la creación de nuevos aloan-
ticuerpos7.

Corticoides
Son el tratamiento de elección. Consiguen remisiones hasta
en el 80% de los casos idiopáticos, y en el 50% de los secun-
darios. El efecto principal es interferir en la capacidad de los
macrófagos de fagocitar los hematíes, y en la expresión y fun-
ción de sus receptores Fc. Un efecto más tardío, pasadas 3-4
semanas, es la capacidad de disminuir la síntesis de anticuer-
pos. La dosis inicial es de 1-2 mg/kg/día hasta alcanzar una
cifra de hemoglobina mayor de 10 g/dl y mantenerla durante,
al menos, una semana. Después, la dosis se baja gradualmente
hasta suspender, tras cumplir unos 3 meses. Para considerar
corticorrefractario a un paciente hay que esperar aproximada-

mente 20 días y para definir la corticodependencia necesita-
mos una dosis de mantenimiento superior a 15 mg/día; en
ambas situaciones pasaríamos a una segunda línea de trata-
miento. Las recaídas no son infrecuentes, por lo que hay que
realizar controles periódicos durante los primeros años3.

Esplenectomía
Clásicamente ha sido la segunda línea de tratamiento. Parece
ser eficaz por varios mecanismos no bien descritos. Consigue
remisiones hasta en el 50% de los casos idiopáticos, y en el
30% de los secundarios. En caso de recaída se debe valorar
la posibilidad de bazos accesorios, e intentar el rescate con
corticoides de nuevo, pues suelen requerir menos dosis que
antes de la cirugía. La esplenectomía supone un aumento del
riesgo de infecciones por gérmenes encapsulados, principal-
mente los 2 primeros años. Por eso se recomienda vacunar
frente a neumococo, meningococo y Haemophilus influenzae
(preferiblemente antes de 2 semanas pre-cirugía) y cubrir de
forma inmediata cualquier episodio febril3.

Rituximab
Es un anticuerpo monoclonal frente al antígeno CD20 de la
membrana de los linfocitos B. Es un tratamiento eficaz, clá-
sicamente usado como segunda línea en pacientes no candi-
datos a esplenectomía, pero que actualmente se considera
como alternativa a la misma, por los escasos efectos secunda-
rios y la sencilla pauta de administración (infusión semanal
de 375 mg/m2 x 4 dosis)8.

Otros inmunosupresores
Por sus potenciales efectos adversos, sólo se consideran en
pacientes resistentes a los tratamientos previos y en pacientes
con alto riesgo quirúrgico. Los más empleados son azatrio-
pina y ciclofosfamida y, en ocasiones, ciclosporina. El mane-
jo de estos fármacos debería hacerlo un especialista3,7.

Anemia hemolítica autoinmune
por crioaglutininas

Es relativamente poco frecuente (tan sólo el 20% de las
AHAI), pero es la forma más frecuente de AHAI por anticuer-
pos fríos. Existe un claro predominio en los pacientes de edad
avanzada. Conviene recordar que la existencia de crioaglutini-
nas es un hecho común e inespecífico que puede observarse en
personas sanas a títulos bajos sin que se demuestre hemolisis2.

La etiología no es conocida en el 30% de los casos (forma
idiopática crónica, más típica de ancianos), mientras que los
casos agudos suelen ser secundarios a infecciones (Mycoplas-
ma pneumoniae, mononucleosis infecciosa, Listeria, sífilis,
otros cuadros virales, etc.) y los crónicos a síndromes linfo-
proliferativos o, más raramente, carcinomas3.

Fisiopatología

Los anticuerpos fríos reaccionan con los hematíes a tempera-
turas inferiores a 37º C y, de forma óptima, a 4º C, provocan-
do daño en la membrana eritrocitaria mediante la activación

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ANEMIAS HEMOLÍTICAS ADQUIRIDAS

del complemento. Fundamentalmente son inmunoglobulinas
IgM, inactivas a la temperatura visceral, que pueden reaccio-
nar en la circulación periférica (manos y pies principalmente)
y unirse a los antígenos eritrocitarios del grupo I/i, activando
así el complemento, que posteriormente es reconocido por
los macrófagos del SMF hepático9.

Se suele tratar de una hemolisis predominantemente extra-
vascular mediada por fagocitosis, ya que, a pesar de la activación
del complemento, raramente se llega a formar el complejo final
de ataque de membrana, aunque puede ocurrir en casos graves9.

Clínica

Es muy variable, probablemente por el amplio rango de tempe-
ratura del autoanticuerpo. La clínica puede ser insidiosa y ma-
nifestarse al cabo de muchos años, pero también puede ser agu-
da y llamativa cuando la temperatura de activación se aproxima
a los 37º C, pues los vasos cutáneos pueden alcanzar fácilmente
los 30º C. Un rango de actividad cercano a la temperatura vis-
ceral es más importante que un título alto de crioaglutininas4.

La forma aguda típica de niños y adultos jóvenes, en re-
lación con procesos infecciosos, suele ser una hemolisis agu-
da autolimitada que se resuelve espontáneamente, aunque
puede ser grave. La forma crónica, típica de pacientes mayo-
res, suele caracterizarse por un síndrome anémico estable
que, ante exposiciones a frío intenso, sufre reagudizaciones
con clínica florida2.

Hay algunos síntomas y signos típicos de este tipo de
AHAI en su forma aguda: acrocianosis (que puede llegar a
producir necrosis cutánea), palidez e ictericia y hemoglobi-
nuria (si hay componente de hemolisis intravascular)4.

Pruebas complementarias

El hemograma no tiene alteraciones en la serie blanca ni pla-
quetar. La revisión del frotis es más anodina que en la AHAI
por anticuerpos calientes, observándose típicamente anisoci-
tosis y poiquilocitosis. La presencia de esquistocitos no es
llamativa y la reticulocitosis depende del grado de hemolisis2.

Un hallazgo curioso es la autoaglutinación a temperatura
ambiente de las muestras de sangre, que puede provocar
errores en los analizadores automáticos. Muchas veces es el
primer dato que pone en alerta. Al calentar los tubos se re-
suelve la autoaglutinación9.

La demostración del origen inmune de la anemia se hace
mediante la PAD. En este caso, sólo es positiva para la frac-
ción C3d del complemento y no para la IgG. Este resultado
se complementa con el hecho de que el suero del paciente
aglutina en salina a 20º C y tiene un título de crioaglutininas
mayor de 1/256 a 4º C. Si no se dan estos requisitos, habría
que plantearse diagnósticos alternativos9.

Tratamiento

El pronóstico es mejor que el de la AHAI por anticuerpos
calientes. En la forma crónica la hemoglobina se suele man-

tener por encima de 9 g/dl, de forma que el síndrome anémi-
co puede pasar inadvertido durante muchos años. A veces,
cuando aparece la clínica es por la manifestación de la enfer-
medad de base que la produce9,10.

Los cuadros agudos asociados a infecciones son autolimi-
tados y se tratan con medidas de soporte como evitar la ex-
posición al frío e hidratación. En los casos más graves puede
ser necesaria la transfusión o el recambio plasmático, con las
peculiaridades que se indican más adelante9,10.

En los cuadros crónicos, los corticoides no suelen ser
efectivos y la esplenectomía tampoco, porque el lugar predo-
minante de atrapamiento de los hematíes es el hígado. Las
principales medidas a valorar en estos casos son las que enu-
meramos a continuación6,10.

Evitar el frío
Es la mejor manera de afrontar este tipo de anemia. Habi-
tualmente no necesita más tratamiento.

Tratar la enfermedad de base
Es importante buscarla, pues es el único tratamiento efecti-
vo.

Transfusión
No suele ser necesaria. Hay una gran dificultad a la hora de
asignar grupo sanguíneo y hacer pruebas cruzadas. Todas las
determinaciones deberán hacerse a 37º C. Se suele recomen-
dar lavar los hematíes, para evitar el aporte de complemento,
y calentar las transfusiones, aunque la necesidad de estas me-
didas es controvertida.

Rituximab
Actualmente es el tratamiento de elección en las formas cró-
nicas sintomáticas.

Inmunosupresores
Se pueden valorar como segunda línea tras rituximab, siendo
los más empleados ciclofosfamida, clorambucilo y fludarabi-
na. Una vez alcanzada la respuesta, se pueden dejar dosis ba-
jas de mantenimiento o emplear una pauta intermitente.

Otros fármacos
Se han empleado, con éxito en algunos casos, interferón o
eritropoyetina en dosis bajas.

Recambio plasmático
Puede ser necesario en los casos en que, de forma aguda, se
instaura una clínica intensa. Se ha ensayado cuando el título
de crioaglutininas es muy alto, ya que la IgM es fundamen-
talmente intravascular. Debe tenerse precaución con el posi-
ble enfriamiento de la sangre en el equipo.

Hemoglobinuria paroxística a frigore

Es un síndrome hemolítico agudo mediado por autoanti-
cuerpos fríos, con un comportamiento bifásico. Es muy in-
frecuente, excepto en niños, donde es una de las principales
causas de AHAI. Se describió inicialmente en relación con la

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

sífilis terciaria, pero en la actualidad se ven muchos más casos
tras infecciones víricas2.

Son anticuerpos IgG que se unen al antígeno eritrocita-
rio P y fijan el complemento a bajas temperaturas, comple-
tando la cascada al alcanzar los 37º C. Por lo tanto, hay 2
fases: aglutinación a bajas temperaturas y hemolisis a tempe-
ratura visceral. Se trata de una hemolisis intravascular9.

El cuadro clínico suele ser muy agudo y se acompaña de
síntomas como fiebre, cefalea, dolores musculares, lumbalgia
o dolor abdominal. La hemoglobinuria es un hecho caracte-
rístico y suele aparecer palidez e ictericia4.

En el frotis de sangre periférica es relativamente frecuen-
te encontrar eritrofagocitosis por neutrófilos, además de es-
ferocitosis y policromatofilia. En algunos pacientes puede
haber ligera leucopenia. La PAD generalmente es negativa y
el diagnóstico de certeza lo da el test de Donath-Landstei-
ner, en el que se reproducen in vitro las dos fases menciona-
das2.

El pronóstico es excelente. El tratamiento pasa por
soporte transfusional en el momento agudo y evitar la ex-
posición al frío. Lo habitual es que el título y el rango de
temperatura de acción disminuyan con el tiempo, y el
autoanticuerpo sea prácticamente indetectable a los 2-3 me-
ses6.

Anemia hemolítica autoinmune mixta

Se trata de casos excepcionales en los que el paciente presen-
ta autoanticuerpos calientes y, al mismo tiempo, crioaglutini-
nas a título alto y con rango de temperatura de acción am-
plio. Son pacientes que suelen responder muy bien al
tratamiento con corticoides, pero que presentan un curso
crónico con exacerbaciones intermitentes2.

Anemia hemolítica inmune mediada
por fármacos

Es una causa poco frecuente de anemia hemolítica (alrededor
del 15%), cuyo mecanismo más frecuente es el mediado por
inmunocomplejos. Sólo en escasas ocasiones es producida
realmente por un mecanismo autoinmune, aunque todas

ellas tienen una PAD positiva5. Las principales característi-
cas1,11 de estos cuadros se indican en la tabla 2.

Reacción hemolítica post-transfusional

Los aloanticuerpos se producen cuando, en el contexto de
una transfusión o embarazo, el receptor no reconoce algún
antígeno de la membrana eritrocitaria del donante y crea an-
ticuerpos frente a él (anticuerpos irregulares). En el caso del
sistema ABO, cuyos antígenos están presentes en muchas
estructuras naturales, los anticuerpos se desarrollan en la in-
fancia sin necesidad de contacto con hematíes (anticuerpos
naturales). Los anticuerpos irregulares suelen ser de natura-
leza IgG y los naturales IgM4,12,13.

Incompatibilidad ABO

La incompatibilidad ABO es la complicación más grave de la
transfusión. Se produce por anticuerpos IgM preformados y
provoca una hemolisis intravascular masiva de forma aguda.
La clínica es florida, con aparición brusca de fiebre, dolor
abdominal, dolor lumbar, opresión precordial, etc. En pa-
cientes anestesiados puede comenzar con hipotensión y san-
grado masivo. Hay que instaurar de forma precoz un trata-
miento para el shock, el fracaso renal agudo y la coagulación
intravascular diseminada (CID), de manera que podamos
evitar un fallo multiórgano4,13.

Incompatibilidad Rh y de otros grupos

Se produce por anticuerpos, generalmente IgG, contra
antígenos del grupo Rh, y también de otros grupos como
Kell (K), Duffy (Fy), Kidd (Jk). Provoca una hemolisis ge-
neralmente extravascular y menos grave. En la primera
transfusión, o si el anticuerpo no era detectable, la hemo-
lisis suele ser retardada, porque se necesita tiempo para
generar los anticuerpos. Habitualmente son cuadros de
escasa trascendencia, que se manifiestan por el escaso ren-
dimiento de la transfusión y, sólo excepcionalmente, por
un cuadro de fiebre, ictericia y datos de hemolisis a la se-

TABLA 2
Anemias hemolíticas immunes mediadas por fármacos

Mecanismo Hapteno (adsorción) Inmunocomplejos Autoinmune

Fármacos Penicilina, cefalosporinas, eritromicina, tolbutamida Cefalosporinas, estreptomicina, sulfamidas,
tetraciclinas, isoniacida, rifampicina, quinina,
tiazidas, paracetamol, AAS

Alfametildopa, fludarabina, indometacina

Fisiopatología El anticuerpo reacciona con el fármaco unido a los
hematíes. El eluido sólo es activo frente a la
combinación fármaco-hematíes

Los inmunocomplejos acticuerpo-fármaco se unen
a los hematíes activando el complemento. El eluido
no es activo

El fármaco modifica la membrana e induce un
autoanticuerpo propiamente dicho. El eluido es
activo frente a los hematíes.

PAD IgG C3d IgG

Clínica Hemolisis extravascular de intensidad variable Hemolisis intravascular brusca, capaz de producir
fracaso renal y CID

Hemolisis extravascular (SMF esplénico)

Tratamiento Retirar el fármaco. Raramente se necesitan más
medidas

Retirar el fármaco. Tratamiento del fracaso renal
y/o CID

Retirar el fármaco (efecto dosis-dependiente).
Tratamiento propio de una AHAI por anticuerpos
calientes

AAS: ácido acetilsalicílico; AHAI: anemia hemolítica autoinmune; CID: coagulación intravascular diseminada; SMF: sistema mononuclear fagocítico.

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ANEMIAS HEMOLÍTICAS ADQUIRIDAS

mana de la transfusión. No suelen requerir tratamiento
específico4,12,13.

Enfermedad hemolítica del recién nacido

Se produce por anticuerpos maternos de naturaleza IgG, ca-
paces de atravesar la placenta y reaccionar con antígenos eri-
trocitarios fetales de origen paterno. A excepción de los an-
ticuerpos ABO, que tenemos de manera natural, en el resto
de los casos la madre debe haber sido sensibilizada previa-
mente con embarazos o transfusiones2,14.

En esto se basan los estudios de sensibilización materna
que se hacen durante el seguimiento del embarazo y la nece-
sidad de administrar a las madres Rh negativas la profilaxis
con gammaglobulina anti-D. Esto se hace de rutina en la
semana 28 del embarazo, ante cualquier técnica invasiva, y en
el parto si el recién nacido es Rh positivo. De esta forma, la
incidencia de enfermedad hemolítica del recién nacido
(EHRN) se ha reducido de forma importante. Aunque el an-
ticuerpo anti-D ha sido el implicado con más frecuencia, hay
otros anticuerpos irregulares que pueden provocarla y deben
ser controlados durante el embarazo. Así ocurre sobre todo
con el anti-K y con el anti-C y el anti-E2,14.

Aunque no es infrecuente la presencia de anticuerpos
ABO de naturaleza IgG, capaces de atravesar la placenta, la
EHRN por incompatibilidad ABO es muy infrecuente por-
que el grupo ABO de los recién nacidos está insuficiente-
mente desarrollado y ramificado. Prácticamente sólo se han
descrito casos en madres de grupo O con hijos de grupo A o,
sólo en la raza negra, de grupo B2,14,15.

Púrpura trombótica trombocitopénica

La PTT o enfermedad de Moschowitz es un tipo de anemia
hemolítica adquirida no inmune de naturaleza microangiopá-
tica. La mayoría de los casos son idiopáticos, aunque algunos
se relacionan con infecciones (virus de la inmunodeficiencia
humana [VIH], etc.), enfermedades autoinmunes (lupus erite-
matoso sistémico [LES], etc.), fármacos (quinina, ticlopidina,
clopidogrel, etc.) o embarazo. El pico de incidencia se sitúa
entre los 30 y 40 años, con un claro predominio femenino1.

Fisiopatología

La PTT es una microangiopatía trombótica generalizada
que afecta a las arteriolas y capilares de numerosos órganos
vitales, entre los que destacan el cerebro, el corazón, el híga-
do y el riñón. La lesión anatómica es una suboclusión de
estos vasos por una agregación de plaquetas debida al exceso
de multímeros de alto peso molecular de factor de Von Wi-
llebrand (FVW), sin excesiva fibrina, lo que la diferencia de
la CID. La interacción de los hematíes con estas lesiones
provoca su fragmentación, produciendo una hemolisis intra-
vascular generalizada con presencia de esquistocitos circu-
lantes (fig. 1). El consumo de plaquetas secundario a la for-
mación de microtrombos es la causa de la trombopenia1,16.

Tradicionalmente se pensaba que las diferentes microangio-
patías trombóticas, como la PTT, el síndrome hemolítico-uré-
mico o el síndrome HELLP (hemolisis, elevación de enzimas
hepáticas y plaquetas bajas) eran variantes clínicas de un mismo
proceso. Sin embargo, en la actualidad se considera que son en-
tidades diferentes con distintos mecanismos fisiopatológicos16.

La forma familiar o congénita de PTT, que es muy infre-
cuente, ha servido para explicar su mecanismo fisiopatológi-
co: el déficit de ADAMTS13. Ésta es una metaloproteasa
encargada de transformar los multímeros de alto peso mole-
cular de FVW en otros menores con escasa capacidad de
agregación plaquetaria. Como consecuencia de su déficit,
aumentan las concentraciones del FVW multimérico y, por
tanto, la tendencia a la formación de microtrombos. En los
casos adquiridos el mecanismo es autoinmune, demostrán-
dose en la mayoría anticuerpos IgG frente a ADAMTS1317.

Clínica y diagnóstico

El diagnóstico es fundamentalmente clínico. Se caracteriza
por la clásica pentada de: anemia hemolítica microangiopática,
trombopenia, fiebre, afectación neurológica y disfunción renal. Las
dos primeras son constantes, pero el resto no siempre están
presentes. El comienzo suele ser brusco y el curso fatal si no
se instaura un tratamiento precoz. El diagnóstico de sospe-
cha del cuadro típico se plantea ante la presencia de fiebre,
orinas oscuras y sangrados. La afectación neurológica, cuan-
do aparece, se caracteriza por confusión, obnubilación, afa-
sia, hemiparesia y ocasionalmente crisis comiciales1,16.

Dada la gravedad del proceso, este diagnóstico se debe
plantear siempre ante un cuadro agudo combinado de ane-
mia y trombopenia.

Pruebas complementarias

En la bioquímica aparecen datos de hemolisis (aumento de
LDH y bilirrubina indirecta, con consumo de haptoglobi-

Fig. 1. Esquistocitos en sangre periférica. Imagen cedida por el Dr. Martín Sán-
chez.

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1218 Medicine. 2012;11(20):1212-9

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

nas). El fracaso renal no suele ser marcado y aparece de for-
ma diferida1.

En el frotis de sangre periférica, junto con la trombope-
nia y la anemia, se observa policromasia y, de forma muy
característica, esquistocitos en un porcentaje elevado16.

La PAD y PAI son siempre negativas, lo que permite di-
ferenciar la PTT del síndrome de Evans. Los estudios de
coagulación son normales, diferenciándola así de la CID1,16.

Tratamiento

El único tratamiento efectivo es el recambio plasmático,
empleando plasma como fluido de reposición. Su objetivo es
doble: eliminar los multímeros de alto peso molecular del
FVW y el autoanticuerpo, y administrar la proteasa defi-
ciente con el plasma de reposición. Debe iniciarse en las
primeras 24 horas, con un volumen de recambio de 1-1,5
volemias de plasma al día, hasta que se aprecie una recupe-
ración de la cifra de plaquetas y de los datos de hemolisis
(también la clínica neurológica si la hubiera), momento en
el cual los procedimientos empiezan a espaciarse en el tiem-
po1,16,18.

En la mayoría de los casos de origen no familiar se reco-
mienda la administración de corticoides con el fin de disminuir
la producción de los anticuerpos frente a la ADAMTS1317,18.

Otras opciones incluyen la esplenectomía (tratamiento
de elección hace años) y rituximab, que está demostrando
mucha eficacia en PTT idiopática con alto título de anti-
cuerpo18.

La transfusión de plaquetas está relativamente contraindicada
porque potencia el fenómeno trombogénico. El uso de antiagre-
gantes no ha demostrado una mayor tasa de respuestas y au-
menta el riesgo de sangrado. Las medidas de soporte inclu-
yen la transfusión de hematíes y también la posibilidad de
hemodiálisis1,16,18.

Hemoglobinuria paroxística nocturna

Es el único tipo de anemia hemolítica adquirida de causa
intracorpuscular. Afecta a ambos sexos por igual, y su pico de
incidencia está entre los 30 y 40 años. Es un trastorno de la
célula madre pluripotencial, por lo que, aunque la principal
manifestación es el síndrome hemolítico, la gravedad depen-
de del grado de afectación de las tres líneas hematopoyéti-
cas1,19.

Fisiopatología

La HPN es un trastorno clonal no maligno que obedece a
mutaciones adquiridas en el gen PIG-A, encargado de codi-
ficar una enzima intermediaria en la síntesis del fosfatidil
inositol glucosilado (GFI), fosfolípido de la membrana plas-
mática que sirve de anclaje para, entre otras, las proteínas
CD55 y CD59, reguladoras del complemento. Como el CD55
se encarga de regular el complejo C4b2a y el CD59 inhibe la
formación del complejo de ataque de membrana, el resultado

del déficit es una mayor sensibilidad a la acción del comple-
mento19,21.

Clínica

Las manifestaciones clínicas más importantes de la HPN son
la anemia hemolítica intravascular y las trombosis1,19.

Se produce un síndrome hemolítico crónico que puede pre-
sentar crisis de agudización paroxística. Estas crisis suelen
darse durante la noche, pero también tras desencadenantes
como alcohol, vacunas, fármacos, infecciones, cirugía, esfuer-
zos o menstruación. Suponen un empeoramiento de la ane-
mia, con malestar, fiebre, dolor abdominal y/o lumbar y
acentuación de la hemoglobinuria, pudiendo producirse in-
suficiencia renal aguda. La pérdida crónica de hemoglobina
por la orina provoca ferropenia y hemosiderinuria en las cé-
lulas descamativas del sedimento urinario, pudiendo produ-
cirse insuficiencia renal crónica con el paso del tiempo por el
depósito de hierro en el parénquima renal19,20.

El incremento de trombosis venosas se ha relacionado con
alteraciones en las plaquetas, en la vía del factor tisular y en
la regulación de la fibrinolisis. Es una complicación grave
que aparece hasta en el 50% de los pacientes, siendo la prin-
cipal causa de morbimortalidad. La localización de las trom-
bosis es también peculiar, con predominio de la región hepá-
tica (síndrome de Budd-Chiari, trombosis portal), esplénica,
renal o cerebral19,20.

La evolución es heterogénea, desde remisiones espontá-
neas en el 15% de los casos, hasta pancitopenia progresiva
que desemboca en aplasia medular en otro 15%. La inciden-
cia de evolución a síndrome mielodisplásico (SMD) es del
10%, y a leucemia aguda mieloblástica (LAM) del 5%19,20.

Otras manifestaciones clínicas son el espasmo esofágico,
la disfunción sexual y la astenia.

Diagnóstico

En la bioquímica aparecen datos de hemolisis: aumento de
LDH y bilirrubina indirecta, con consumo de haptoglobinas.
En el hemograma habitualmente se observa anemia modera-
da con ligero descenso del número de leucocitos y plaquetas.
La anemia suele ser normocítica y normocrómica a pesar de
ser hemolítica por la ferropenia asociada. El frotis de sangre
periférica habitualmente es anodino. Los reticulocitos están
aumentados en los momentos de crisis y disminuidos cuando
la HPN se asocia a insuficiencia medular. La PAD es siempre
negativa1,19,20.

El estudio de la médula ósea resulta muchas veces anodi-
no, aunque puede tener un valor orientativo: en las formas de
predominio hemolítico hay un patrón de hiperplasia eritro-
poyética, y en las formas con pancitopenia el aspirado puede
ser seco o hipocelular19.

Las pruebas específicas tradicionales para diagnosticar la
HPN son el test de Ham-Dacie (prueba de hemolisis en
suero acidificado) y el test de la sacarosa, ambos capaces de
activar la vía alternativa del complemento y poner de mani-
fiesto la hemolisis. Actualmente están en desuso por su com-

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